最近1-2年，是合成生物学由冷转热的一段时间，一级市场频现巨额融资，二级市场的凯赛生物和华恒生物，也都在70倍左右的市盈率，远超传统化工行业只有20倍的市盈率。在外洋，多家合成生物学公司接连上市，也令市场看到了一些曙光。

“合成生物学是一个长坡厚雪的大偏向，而且需要耐心。”经纬创投首创治理合资人张颖以为，我们是海内最早坚决投入合成生物学的 VC 之一，我们以为合成生物学是一个底层平台，在此基础上会降生各个细分领域的推翻性公司。

经纬在生物制造、细胞治疗、替换卵白等各个细分赛道均有系统性结构，包罗Bota（恩和生物，生物制造平台），RootPath（呈源生物，长链DNA合成 个性化细胞治疗），Senti Bio（基因电路的细胞治疗），启函生物（高通量基因编辑），华昊中天（代谢工程生产小分子化疗药），优赛诺生物（通用型细胞治疗），周子未来（细胞肉），元育生物（微藻卵白），中科国生（生物基质料合成）等等十几家公司……

“在已往2年里，合成生物学领域涌现出大量初创企业，这个赛道需要能落地的手艺突破，从实验室走到工业界，系统性地买通产业转化的路径。”张颖以为，不外现在的估值水平可能有非理性因素，即便在今天，距离周全着花的发作式增进，仍尚需要3-5年时间，但未来这几年，将是底层手艺突破验证和转化扩容的要害时期。

今天我们想基于这次科创汇，从明星创业者、学者、投资人等多个维度，来尽可能剖析一下合成生物学行业——生长到了哪一步？近几年有哪些主要的里程碑？为什么说耐心、有手艺信仰是投资合成生物学异常主要的条件条件？手艺拐点可能在什么地方泛起？……

本篇是我们合成生物学系列的第二篇文章，访谈工具是经纬创投合资人喻志云与投资副总裁薛明宇，基于以下要点，来对投资结构有一个梳理。

我们若何结构合成生物学？

合成生物学中的生物制造是若何运作的？Explain like I am 5 years old

焦点难点——若何实现大规模生产

商业成败的要害——若何选品

手艺与商业化并重——合成生物学若何才气迎来拐点？

01、我们若何结构合成生物学？

手艺投资实在异常不容易，由于没有一张蹊径图告诉你，哪个偏向是对的，那里会遇到什么，只能“摸着石头过河”。

从行业mapping来看，合成生物学涉及了大量环节，异常漫长。若是大致划分，可分为上游（工具层）和中下游（包罗平台层和产物层），上游是一堆基础设施、工具，下游是一堆应用场景。

上游（工具层）是DNA相关，包罗测序、合成，基因编辑等等。现在随着手艺的生长，稀奇是第二代、第三代基因测序手艺，和以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑手艺，许多成本都已大幅下降，这奠基了行业拐点到来的基础。

在上游（工具层），我们投资了RootPath。它的主攻偏向是长链DNA合成，而且将其应用于细胞治疗（如个体化TCR-T细胞治疗）。长链DNA合成是整个合成生物学亟待突破的难点之一。和其他的工程领域一样，生物手艺也通过设计/构建/测试/学习（DBTL）四个步骤去推动新产物发生。做好“构建”这一步需要同时实现片断长度足够长、准确率足够高、成本足够低。

然而，无论是现有手艺，照样许多现在正在被开发的手艺（如基于末尾转移酶的DNA合成），都无法同时做到这三点。因此，这三个尺度也被称为长链DNA合成的“不能能三角”。这种基因合成手艺的缺乏，也是卡住了合成生物学生长的一大缘故原由。

RootPath开发了基于分子编程（Molecular Programming）的PathFinder DNA Assembly手艺，解决了这个“不能能三角”。这一手艺可将长链DNA合成的通量提高几个数目级，而且做到基本无错误，同时保持比当前市场价钱低几倍的成本。

RootPath力争消除长链DNA合成应用中的成本障碍；图片泉源：RootPath

除了RootPath，我们结构的启函生物，则是在高通量基因编辑方面的全球领先者。全球基因编辑的两篇开山之作，其中一篇就是启函首创人杨璐菡所作（配合第一作者）。高通量的基因编辑是指，能把整个猪身上所有可能导致免疫反映的所有基因区位点，所有敲除了。这套手艺异常怪异，意味着可以对细胞举行大规模刷新，这种细胞治疗手艺未来会有异常多的潜在应用场景。

合成生物学的中游（平台层）和下游（产物层）界线并不清晰，往往是一体的。平台型公司偏重对菌株的筛选与刷新，致力于通过大量的数据积累，打造一个高通量、自动化的手艺平台来做。这类公司不受人的履历约束，若是从零设计会更快，也有潜力去拓展以前没有的器械，容易获得VC青睐。像Ginkgo就属于这类公司。

除了平台型，另一类产物型公司则是偏重规模化生产，也就是发酵等后续环节，这类公司有明确的产物管线设计，选品也更务实，力争能在短期内做出上规模、有利润的终端产物。这类公司包罗凯赛生物、华恒生物、蓝晶微生物等等。

固然，也有平台型公司在打造高通量、自动化的生物工程和筛选的同时，也起劲往下游延伸，他们或是与其他人互助配合开发，或是爽性自己下场来做终端产物，这类公司包罗Amyris、Zymergen等等，以及海内明星创业公司Bota（恩和生物）。

在中下游，Bota Bio（恩和生物）是该领域的头部创业公司，也是经纬的被投企业。Bota的首创人Cheryl Cui是哈佛-麻省理工学院生物医学工程博士，团结首创人卢冠达博士是麻省理工学院电子工程与生物工程副教授，焦点团队不仅有MIT、Stanford、UC Berkeley等著名学府加入的学术大牛，另有从Amyris、Ginkgo等一线公司加入的产业人士。

Bota从确立之初就获得了化工巨头巴斯夫的投资和行业内的商业互助，这一点异常忧伤。Bota通过项目的研发，打磨一套可落地应用的高通量、自动化的菌株设计筛选平台，接纳数据导向的方式来解决产业难题。同时Bota也在起劲推进自己的产物管线，且获得了足够的研发资金支持。

对于终端产物，一个履历规则是新产物需要降低至少20-30%的成本，或者是有新功效，才气令客户有动力从旧有的产物系统中迁徙出来。转变越小，新产物替换的速率就越慢，以至于我们以为合成生物学的替换作用可能需要5-7年才气完善体现。

另一大影响是经济周期，稀奇是石化价钱周期，若是化学品价钱急剧下跌，会直接影响一些合成生物学公司的替换成本。昔时油价大涨，对Amyris的生物燃油就袭击伟大。

02、合成生物学中的生物制造是若何运作的？

Explain like I am 5 years old

看到这里，若是你不是从业者，可能仍然对合成生物学到底是怎么运作的心存疑惑，那么我们插入一小节，用一个例子注释一下（针对典型的生物制造）；若是你已经很熟悉了，可直接跳过本节。

我们就用历史上最著名的Amyris用酵母细菌生发生物燃油来举例吧：Amyris给经由生物工程刷新的酵母细菌喂糖，让它“吃”进去的是甘蔗汁（糖），“吐”出来的是法尼烯，这是一种好闻的芬芳油，再执行一个简朴的化学步骤（氢化），就能够酿成高度可燃的燃料，特质与柴油险些一样。而且这和化石燃料差异，燃烧不会排放出污染环境的废气，是实打实的绿色能源。

几个世纪以来，人类一直在使用微生物来制作面包、葡萄酒和啤酒。以酵母为例，它是一种微生物，在面包制作历程中的将面粉中的淀粉剖析成单糖，然后吃下这些糖，释放出二氧化碳和酒精。二氧化碳被释放到面团中，形成气泡使面团膨胀，从而发酵成面包。

从这个好明白的例子扩展出来，微生物实在就是一种细小的工厂，它可以举行怪异的化学反映，而合成生物学的目的是在基因层面重新“设计”这些微生物，来让它们去发生我们感兴趣的分子。

在生物制造厂里，一样平常是4步流程：Design–Build–Test–Learn。从筛选设计底盘菌，到通过盘算机设计DNA，再到培育测试底盘细胞等等，是一套完整的工业化流程。而代码库，是包罗海量基因序列组成的生物元件，是一种数据资产，能够为公司形成耐久手艺壁垒。

Amyris就率先开发了一套手艺平台，一方面确定自己想获得的产物是什么（例如法尼烯），另一方面去识别哪些基因可以令微生物表达出这种器械，以及去设计能高效生产出它们的微生物，这内里就涉及到一个重大的数据库和自动化程序，Amyris在设计和筛选了成千上万种菌株后，最终确定了一些是他们想要的。

然后就是将发酵历程扩大到工业水平，由于一个实验室发酵罐可能只有50升，但在工厂里可能会是5000万升。最后就是把这些终端产物推向市场，无论是通过互助同伴照样直接面向消费者。

从实验室到工厂并不容易。在传统化工中，规模化生产也一直是难点，许多手艺在实验室里很乐成，但一旦扩大规模就会问题频出。只不外，化工巨头已经花了一百多年的时间，摸清了许多产物的各项特征，得以让量产能力提升了几千倍。

合成生物学更难，由于无论你是用什么细菌当底盘菌，他们都是活的，不像许多化工质料是无机物，现在我们异常准确地知道石油在差异温度和压力条件下的显示，也知道若何使加工厂尺度化，以使每个自力的单元都能高效运作，而且可复制，从而制造出质量统一的产物。

细菌会对差异环境有差其余反映。在一个1升规模的发酵罐中，温度、压力等等种种条件都容易控制，但仅仅将规模从1升提高到1万升，就相当于引入了1万个自力的微环境，有些反映会发生乙醇，乙醇在培育物中的积累，会导致酵母细胞的生长率下降和活力损失。

许多时刻，Amyris的伟大发酵罐里就充满了爆炸的酵母细胞遗体，即便在十年后Zymergend生产Hyaline光学薄膜时，发酵罐也泛起了成批殒命的菌株。我们可能需要更长的时间，来试探这些生产问题。

03、焦点难点——若何实现大规模生产

时至今日，若何选品？若何从实验室到大规模生产？依然是合成生物学（生物制造）公司面临的两浩劫题。

发酵生产是与实业相连系的事情。做一次发酵2-3周起，一个完整周期需要一个月，一年最多实验12次，而且从小试、中试，再到大规模生产，每一次试错也都是成本。只能通过不停的实验，去掌握更多细节与履历。

这内里异常需要设计团队与生产团队相互配合。设计团队在实验室环境中，能使用的工具许多，但真正到生产上能用到的器械很少，以是在前期设计的时刻就不能使用后期生产容易出问题的添加物等等，不能为了实验而设计。

这也是为什么像Amyris这样的产物全流程公司的员工，会被行业疯抢，Amyris既做了上游的菌株设计，也做了下游的生产工艺，能培育出复合型人才。

现在，最前沿的探索是通过AI模子来展望菌株生产。无论是在学术界（例如中国科学院深圳先进手艺研究院），照样在产业界（例如Bota），科学家们通过普遍网络培育盘和小型发酵罐中的所有数据，由于这两者的微环境纷歧样，导致菌株的显示纷歧样，来判断哪些环境的改变造成了差异效果，再通过算法模子来扩大模拟展望。

不外这项手艺还在研发中，它的目的是让我们搞清晰若何控制微环境的转变，以使菌株在差异容量的环境下，都能显示稳固。若是这项手艺能乐成，那么在下游发酵生产环节会有重大突破，也会给整个合成生物学行业带来伟大的前进动力。

固然，工业生产的失败在某种水平上也是菌株设计的失败，也是菌株对照娇气所致。若是在上游的设计和筛选中，能让菌株对照壮大，许多反映条件的转变也不会成为限制。

从产业链配套的角度来看，在发酵生产端，中国的优势在于是发酵大国（占全球60%-70%），在传统产物里，例如氨基酸、维他命、抗生素等等，中国已经做到了天下无敌，有成熟的人才和基础设施。

但劣势也存在，甘蔗、玉米这些合成生物学的原质料，中国的成真相对于巴西、美国照样较高，以及在一些装备零部件上，例如高速搅拌棒或是高迅速率传感器上，还相对依赖入口。

在产业界，大规模生产决议生死，这是合成生物学（生物制造偏向）必须要跨越的难点，若是发酵生产搞不定，产物再好，最终照样会失败。

04、商业成败的要害——若何选品

有理想的手艺投资并不即是商业乐成。在合成生物学的历史上，选品失败的例子习以为常，最典型的莫过于Zymergen。

Zymergen曾经押宝在Hyaline光学薄膜上，但最终折叠屏手机并没有获得消费者青睐，所有人都高估了市场需求，最终Zymergen不得不宣布产物失败，股价在当天就下跌了70%。

选品错，结果很严重，到底该若何选品呢？

做生物燃料失败后的Amyris、和海内科创板上市的凯赛生物、华恒生物，在选品上可以给我们一些启发。

Amyris现在的主营产物，主要涉及三大领域：清洁美容、康健保健、香料香精。清洁美容是角鲨烯，它替换了以往从深海鲨鱼肝油中提取的路径，且成本更低，Amyris甚至确立了自己的品牌Biossance直接面向消费者。Amyris还在康健保健领域拥有代糖和维生素产物，以及在香精香料领域有多款新研发的分子。

凯赛生物和华恒生物，他们划分做的是二元酸和丙氨酸，前者是一种化工中央体，可以制成特种尼龙、热熔胶等等，后者（丙氨酸）是组成卵白质的基本单元，可以普遍应用在日化、医药及保健品、食物添加剂和饲料等众多领域。

从这些例子中，我们可以看出乐成的选品大致有三层。

第一层是取代大宗化学品。这一类是盯着某种有潜力的化工品，用更低成本、和更绿色方式走替换蹊径，更容易在短期获得乐成。这里需要思量的是选品，和是否有生产成本优势（生产除了硬成本外，还需思量传统化工法的绿色成本），包罗菌株自己的生产效率，和后端发酵工艺及星散手艺。例如凯赛的二元酸已经成为全天下最大产能，也是巴斯夫主要的供应商。这就是盯着一种大单品，抢占这一细分领域全球市场份额的战略。

第二层是取代较高附加值的细腻化学品。许多细腻化学品应用不足，焦点照样由于价钱高、生产难度大，若是能通过合成生物学的设施做低成本，让这些原本小众的产物通俗化，把体量做大，也是异常好的商业模式。

第三层就是附加值极高的产物。无论是药物中央体，照样角鲨烯这样的护肤品因素，都属于这一类。这种追求一克卖几千块，不需要稀奇大的产能，可能是小几十亿美金的市场规模，但单价高。

其中，合成生物学的手艺复用性也挺主要。例如Amyris的角鲨烯，它既可应用在护肤品，也可应用在疫苗佐剂，应用在护肤品就属于第二层，疫苗佐剂就属于第三层，由于疫苗佐剂比护肤品更为昂贵。

Amyris的选品之路异常令人唏嘘。Amyris最初做出了法尼烯，但却把选品错误定在了生物燃料上——跟酒精价钱差不多（石油也不贵），若是不是靠着政府津贴卖了一点，这种替换很难乐成，最终不得不把生物燃油的专利卖给了一个传统化工巨头。

但比生物燃油的反映式再多走一步，Amyris就用法尼烯生产出了一种维生素E的质料，并在维生素品类上大获乐成。而角鲨烯，Amyris也已经占到了全球市场的三分之一。熬了这么多年，Amyris终于走出了选品上的坑。

由此可见选品何等主要，一个激悦耳心的手艺创业公司，无论何等创新，都不即是一定能在财政上乐成。

05、 手艺与商业化并重，合成生物学若何才气迎来拐点？

在访谈每个学者、创业者的时刻，我往往都市问一个问题，合成生物学生长了这么多年，履历了这么多起升沉伏，未来哪些手艺突破，会促进合成生物学成为一个影响力更大的焦点产业？

我们总结了一些谜底，未来几年焦点的突破未来自以下几大偏向：

高通量，自动化的生物工程和筛选

底盘菌株的基因编辑，包罗新编辑工具，延续的多基因编辑系统，快速的迭代优化周期，延续定向进化等

系统化的代谢流设计和优化

盘算酶学

生物元件库

卵白表达系统优化

同时，手艺与商业化并重也异常主要。手艺突破能让公司从0到1，但从1到100离不开商业化的助力，归根到底是要做出有明确商业化场景且成本低的产物，而不是纯粹实验室级的器械，为了合成而合成。

剖析师们一直有一个看法，从产业中大部门企业的融资方式，来考察产业自身的生长阶段。若是所有企业都是通过一级市场融资，说明产业处于导入期；若是最先有企业陆续上市，在二级市场融资，说明产业进入加速成耐久；若是大量企业上市层出不穷，说明产业进入成熟期。

例如从电动车产业的生长来看，特斯拉在2018年实现了单季度盈利转正，随之而来的是整个产业的两次大发作。而对比合成生物学，近一年左右全球集中上市了4家焦点公司，是产业加速发展的标志。

Amyris在做生物燃料失败后，把其他几个产物做成了，也是一个很主要的里程碑事宜，它让人人看到了合成生物学，可以做出市场能够接受的产物，更给市场一些信心。

生物制造的难度有崎岖，大致可分为三个层面。一是行使现有的自然生物模块，来构建新的反映并显示出新功效；二是接纳完全人工合成基因，通过生物工程来刷新菌株生产；三是人工确立全新的生物系统甚至生命体。其中的焦点手艺涵盖了基因测序和编辑、菌种培育筛选、产物纯化星散，每一个环节的手艺突破或是工艺改善都异常主要。

从投资角度，我们以为手艺与商业化都异常主要，我们会关注手艺的先进性，同时也会关注成本和反映蹊径。现阶段，一级市场里的合成生物学公司同质化相对严重，在一些优势品类有不少公司扎堆，此时反映蹊径异常主要，它代表了公司是否具有耐久竞争力。

现在，合成生物学领域正掀起新一波创业与投资浪潮，这是一个被称为“投资生物界中微软”的时机，由于许多公司是在“把代码写进发酵罐里”，它的终端产物——麦肯锡展望70%化学法制造的产物，未来都可通过生物学手段生产。

而全球各国，在合成生物学领域险些是在统一起跑线上，谁也没有比谁先进太多，这是不是与电动车起步早期，有异曲同工之妙，或许这是下一个弯道超车的好时机。